Curso livre de Toxicologia aplicada ao GHS
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1 - Introdução
• Os efeitos tóxicos são objeto de estudo da toxicologia e não a substância química.
• Agente tóxico/toxicante é qualquer substância química ou agente físico capaz de promover um efeito nocivo ao interagir com um sistema biológico, em determinadas condições de exposição.
• Toxicidade é uma propriedade inerente ao toxicante e, se expressa dependendo das condições de exposição e das transformações ocorridas no sistema biológico ou no ambiente.
• Dentre as condições de exposição, a dose é o principal fator interveniente na expressão da toxicidade.
• Dose é a quantidade de substância a que o sistema biológico foi exposto.
• Para caracterizar a dose de exposição, além da quantidade da substância, é necessário conhecer a frequência e duração.
2 - Toxicidade, perigo e risco: demais fatores intervenientes na expressão destes parâmetros
• Perigo é o potencial da substância causar um dano. E a toxicidade é um desses perigos.
• Risco é a probabilidade da substância, ao interagir com o sistema biológico, promover um efeito tóxico em determinadas condições de exposição.
• Demais fatores que interferem na característica da exposição: propriedades físico-químicas, vias de introdução e suscetibilidade intra e interespécie.
• As propriedades físico-químicas determinam o comportamento na substância no meio ambiente e no organismo, favorecendo sua dispersão no meio ambiente ou sua absorção.
• Principais vias de introdução: Oral, dérmica e pulmonar. Substâncias lipossolúveis são absorvidas mais rapidamente e sem gasto de energia (difusão passiva).
• Espécie, idade, sexo, polimorfismo genético, estilo de vida, estado nutricional interferem na expressão da toxicidade, caracterizando a suscetibilidade inter e intra-espécie.
• Fases da Intoxicação.
3 - Espectro dos efeitos tóxicos e Avaliação da toxicidade
• Tipo de efeitos tóxicos: Local ou sistêmico; alergia química e idiossincrasia; duração e frequência da exposição, agudo, subcrônico e crônico.
• Exposição Múltiplas e interações: aditividade, sinergismo e potenciação e do efeito ou antagonismo.
• Os Ensaios de avaliação de toxicidade (in Silico, in vitro, bioensaios ou Estudos epidemiológicos) são realizados para identificar os efeitos tóxicos promovidos por determinada substância ao interagir com o sistema biológico em todas as fases do ciclo de vida da espécie.
• Princípio dos 3Rs/4Rs: 1R Replacement (substituição por Métodos in silico e in vitro); 2R Refinement (refinamento dos testes com novos endpoints); 3R Reduction (< N° animais) e Responsibility (testes cientificamente aceitáveis).
• Vantagens e desvantagens dos Testes in silico, in vitro e in vivo.
4 - Irritação e corrosão - estudos para avaliação de efeitos locais
• Substâncias irritantes são aqueles que promovem danos reversíveis (inflamação de pele e conjuntiva) e Substâncias corrosivas promovem danos Irreversíveis.
• A Regulamentação REACH preconiza testes in vitro para todas as bandas e teste in vivo para a banda de 10 a 100 ton./ano na confirmação da negatividade dos achados in vitro.
• Substâncias com pHs extremos, as espontaneamente inflamáveis, e as Categoria 2 para toxicidade dérmica aguda não precisam ser testadas.
• As substâncias não podem ser classificadas com base no resultado de um único teste in Vitro, por isso, utiliza-se as estratégias de testagem up and-down ou vice-versa.
5 - Irritação e corrosão - estudos para avaliação de efeitos locais
• Testes in vivo (Draize tests) apresentam variabilidade e limitações.
• Novos testes in vitro (mais confiáveis) devem ser validados.
6 - Estudos para avaliação de sensibilização dérmica e respiratória
• Agentes sensibilizantes desencadeiam uma resposta alérgica (hipersensibilização) quando em contato com pele ou epitélio das vias aéreas.
• Na reexposição. observa-se Dermatite de contato Alérgica (DCA) e/ou Asma ocupacional.
• Os eventos-chave da DCA: Haptenização (1), inflamação da epiderme (2), ativação das células dendríticas (3) e proliferação de células T (4).
• Testes de sensibilização dérmica in vitro identificam os eventos chave 1, ou 2, ou 3 e in vivo, evento 4 e o efeito adverso propriamente dito.
• Não há testes in vitro e bioensaios validados para avaliar sensibilização respiratória. Os achados baseiam-se em Estudos epidemiológicos.
• A asma do trabalho engloba a asma ocupacional e a pré-existente agravada pela exposição Ocupacional.
7 - Estudos de Toxicidade Aguda
• Esses estudos avaliam os efeitos decorrentes da exposição a dose única da substância teste por via oral ou dérmica ou múltiplas doses administradas em 24 h, ou após 4 h de exposição por via inalatória.
• Oferecem informação para classificação do perigo, modo de ação toxica, órgãos e tecidos alvo, mortalidade, ponto de partida para planejamento da dose a ser utilizada em outros estudos.
• Os descritores de mortalidade são DL50 e CL50, cujos valores variam com a espécie e com a via de introdução.
• Os métodos alternativos in vivo validados reduziram o número de animais e refinaram o procedimento minimizando sofrimento animal e flexibilizando o endpoint (anteriormente, somente mortalidade).
• Método in vitro validado (citotoxicidade) permite inferir matematicamente a gradação de dose tóxica, porém, substância teste deve ser solúvel em água, etanol ou DMSO e não necessita de biotransformação para expressar sua toxicidade.
8 - Estudos toxicocinéticos
• Os processos toxicocinéticas incluem e absorção, distribuição, metabolismo/biotransformação, excreção.
• As Diretrizes OECD 417 incluem estudo piloto e estudo principal (dose única e coleta e análise de vários fluidos biológicos, excreções e ar exalado.
• Importância de estudos toxicocinéticos na seleção de doses para estudos posteriores e para compreensão dos processos ADME.
• Vários estudos in vitro estão disponíveis para avaliar os processos ADME.
• Estudos de nova geração – Órgãos- em-Chip e IPCS.
9 - Estudos de toxicidade por doses repetidas
• Estudos de doses repetidas permitem a identificação do órgão alvo, NOAEL, relação dose-resposta e seleção de doses para estudos subsequentes.
• O(s) tipo(s) de estudo(s) exigido(s) pelo REACH depende da banda de produção anual.
• Estudos de curta duração e subcrônicos podem ser realizados por via oral, dérmica e inalatória em roedores e não roedores, 4 a 10 animais /sexo e dose, 3 níveis de dose segundo a OECD.
• Os critérios para seleção da dose mais elevada a ser utilizada nos estudos regulatórios de curta duração incluem Máxima Dose Tolerada (MTD), Dose Limite, Dose baseada na toxicocinética e saturação da exposição e Dose Viável.
10 - Estudos de doses repetidas: crônico e carcinogenicidade
• Os Estudos de Toxicidade Crônica (com duração de 12 meses) informam sobre efeitos tóxicos gerais e órgão-específico.
• Estudo combinado de toxicidade Crônica + Carcinogenicidade permite a detecção de efeitos cumulativos ou com longo período de latência (câncer).
• Grupos de animais satélites informam precocemente sobre alterações neoplásicas e mecanismo de ação tóxica.
• Grupos de animais sentinelas monitoram doenças comuns à espécie.
• Princípios de seleção de doses nestes estudos e a controvérsia sobre o uso de MTD.
• Estágios para formação do tumor (iniciação, promoção e progressão) e o tipo de carcinógeno químico (genotóxicos primários e secundários e não –genotóxicos.
11 - Estudos de toxicidade à reprodução e desenvolvimento
• Diferença entre toxicidade à reprodução e desenvolvimento, embrioletalidade, embriotoxicidade e teratogenicidade.
• Avaliação da fertilidade masculina, fertilidade feminina, parto e lactação para verificar a toxicidade da substância teste à reprodução e mortalidade, dismorfogênese, alteração do crescimento, e prejuízo funcional para verificação da toxicidade ao desenvolvimento.
• A OECD preconiza ensaio de triagem em toxicidade à reprodução e desenvolvimento (421), toxicidade ao desenvolvimento pré-natal (414); toxicidade à reprodução – duas gerações (416) e toxicidade à reprodução – uma geração estendida (EOGRTS) (443) .
• Testes in vitro para avaliar embriotoxicidade (não regulatórios).
12 - Estudos de mutagenicidade e genotoxicidade
• A mutagenicidade refere-se a alterações persistentes sobre DNA.
• Genotoxicidade é um termo mais amplo, referindo-se à alteração do DNA não necessariamente associado à mutação.
• Estes estudos identificam as substâncias que podem causar dano hereditário no homem e predizem o potencial genotóxico de carcinógenos
• Diversos estudos in vitro e in vivo para avaliar mutações gênicas e somáticas estão disponíveis
• Um fluxograma decisório foi proposto pelo REACH para classificar as substâncias de acordo com os resultados dos testes e o peso das evidências
13 - Nanotoxicologia
• Nano• Nanomateriais (NM) e Nanopartículas (NP) apresentam < 100 nm
• A exposição humana pode ocorrer por fontes naturais e antropogênicas, decorrentes da liberação, por exemplo, de NP por veículos a diesel e, particularmente, pela utilização de NMs engenheiradas.
• As características dos NM (propriedades físico-químicas, comportamento no organismo e reatividade) interferem na ADME das NMs e nos efeitos tóxicos que promovem.
• Em função, do tamanho, forma, carga e da grande área superficial das NMs, estudos in silico, in vitro e in vivo devem ser adaptados para permitir a correta interpretação do achado.
• Vários Estudos regulatórios ainda carecem de validação para sua utilização na avaliação da toxicidade de NMs. Tipo de efeitos tóxicos: Local ou sistêmico; alergia química e idiossincrasia; duração e frequência da exposição, agudo, subcrônico e crônico.
14 - Avaliação da toxicidade de interferentes endócrinos
• A importância dos hormônios na regulação das funções de desenvolvimento corporal, crescimento, reprodução e comportamento.
• Os Interferentes endócrinos são substância exógenas que interferem no sistema endócrino mimetizando ou antagonizando o efeito de hormônios naturas, ou interferindo em sua síntese e metabolismo ou nos níveis de seus receptores.
• Os testes validados pela OECD são divididos em 5 Níveis, iniciando pelos testes in vitro (níveis 1 e 2) e in vivo (Níveis 3, 4, 5 em mamíferos e não mamíferos).
• Achados em estudos in vivo tem maior peso do que in vitro. Particularmente, em estudos sobre a reprodução e desenvolvimento do sistema reprodutor.
15 - Avaliação de risco Parte A
• A ferramenta avaliação de risco é constituída de 4 etapas: identificação do perigo, avaliação dose-resposta, avaliação da exposição e caracterização do risco.
• Na identificação do perigo, estudos epidemiológicos oferecem maior peso à evidências do que estudos com animais, seguidos por estudos in vitro e in silico.
• A qualidade, força de associação e coerência dos achados também oferecem maior peso às evidências.
• A Curva dose- resposta permite verificar a variabilidade interindividual na resposta à mesma dose do Toxicante.
• Dependendo do efeito tóxico promovido é possível estabelecer uma dose limiar.
16 - Avaliação do risco Parte B
• A extrapolação dos dados experimentais depende do tipo de efeito promovido pela substância.
• Na extrapolação de “doses seguras” para efeito com limiar deve-se considerar as incertezas inter e intra-espécie, o descritor de dose utilizado como POD, a duração do estudo crítico selecionado e a qualidade dos dados toxicológicos disponíveis.
• Na estimativa da dose de referência, os fatores de incerteza da USEPA são aplicados.
• Na estimativa do DNEL vários cenários devem ser considerados e os fatores de incerteza são os preconizados pelo REACH e ECHA. Pode haver necessidade de se modificar o descritor de dose.
17 - Avaliação de risco Parte C
• Não há dose segura para substâncias carcinogênicas, genotóxicos primários e mutagênicas.
• O risco de exposição para essas substâncias pode ficar dentro de valores aceitáveis.
• O fator de inclinação é derivado através de modelos matemáticos, porém, não há consenso sobre o melhor modelo a ser utilizado.
• A CCE preconiza a derivação do DMEL.
• A Caracterização da exposição consiste em se determinar a dose potencial média diária para cada um dos cenários de exposição.
• Para efeito determinístico, o risco é estimado comparando-se a exposição com a “dose segura” (DRf ou DNEL).
• Para efeito estocástico, a exposição é multiplicada pelo fator de inclinação ou DMEL.
• Na caracterização do risco, deve-se considerar todas as informações, pressupostos, incertezas, juízo científico e peso das evidências.
ura para substâncias carcinogênicas, genotóxicos primários e mutagênicas.
Professora Drª Maria de Fátima Menezes Pedrozo
Graduada em Farmácia e Bioquímica pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (1983), Mestre em Análises Toxicológicas pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (1990) e Doutora em Saúde Pública - área de concentração Saúde Ambiental pela Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo (2006). Estagiou, durante o doutorado, na Cattedra di medicina del Lavoro - Università degli Studi di Brescia (1997-1998). Ministrou as disciplinas de Toxicologia, Epidemiologia e Saúde Pública em diferentes Universidades privadas, dentre elas a Universidade Mackenzie da qual se desligou em 2013 quando se aposentou. Atualmente, ministra as disciplinas de Toxicologia, Avaliação da Toxicidade e Avaliação de risco à Saúde Humana em cursos de pós-graduação de diferentes Instituições de ensino e é professora concursada de Toxicologia Forense da Academia de Polícia do Estado de São Paulo. Foi perito criminal do Instituto de Criminalística de São Paulo até 2017, quando se aposentou . Paralelamente às atividades acadêmica e à perícia, prestou assessoria e consultoria para diversas empresas, dentre elas, Petrobrás e Braskem. Atualmente, é consultora da Lisam EcoAdvisor Systems. Tem experiência na área de Saúde Coletiva, com ênfase em Saúde Ambiental, atuando principalmente nos seguintes temas: avaliação de risco à Saúde humana, toxicologia, biomarcadores, ciclos biogeoquímicos, Toxiciologia Ocupacional e segurança química.
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